Kako lijekovi djeluju - treći dio
Kad bijah bio dijete, negdje prije Trijasa, bijaše se pojavilo novo japansko tehnološko čudo. Ne, nisu to bili walkman, televizor u boji i CD. Bijaše to bila malena ljigava hobotnica. Mama je bacila malenu gumenu hobotnicu na prozor, a ona se nije odbila već zalijepila i polako, spontano kotrljala prema dolje. Kada bi se hobotnica nakupila prašine i prestala lijepiti za staklo, oprala bi se deterdžentom za suđe i ponovo postala ljigava i kotrljala se, sva sretna. Svijet nije zapazio tragediju nestanka samokotrljajućih hobotnica; potajno očekujem neki „revival“ dok se svijet odmara od bjuti blender spužvica Made in China. Japansko tehnološko čudo naučilo me životnoj lekciji - važno je biti ljepljiv. Dule Snifer bio bi sada sretan za priznanje za kojim je čeznuo; još ga se sjećam u crnoj jakni, bijelo lice, kosa crna kao gavran, snifao je ljepilo pored škole stvorivši riječ gothic prije no je pojam postao samo još jedan hipsteraj.
Zaljubljujemo se, ljubimo, kuhamo, jedemo i tipkamo na fejsu zahvaljujući svojstvu ljepljivosti; svijet je velika masa fizičkih i metazičkih kanti ljepila koje zovemo čovjekom, životinjama, čak i stijenama. Ljepilo je najesencijalnija sila utkana u definiciju Svemira i života. Većina lijekova djeluje tako da se zalijepi na velike molekule ljudskog tijela poput proteina. No, ljepila se među sobom razlikuju. Neka su slabašna i prsti nam budu jedva ljepljivi; a druga ljepila su toliko čvrsta da smo si kao djeca znali zalijepiti dva prsta i ne bi ih mogli odvojiti. Tako je i sa ljepljivim silama* između lijeka i molekula našeg tijela. Neke su toliko snažne da se lijek i receptor više ne mogu odvojiti.
Prvi uvjet vezanja čista je geometrija. Oni su moraju odgovarati jedan drugom čistom geometrijom u prostoru, ideja koju mnogi znate pojmom ključa i ključanice. No, geometrija nije uopće dovoljna ako ne postoje druge ljepljive sile. Ideju ključa i ključanice trpimo u školama i na fakultetima samo zbog slikovitosti. Drugi uvjet je postojanje elektrona, tih malenih čestica atoma. Bez elektrona nema povezivanja, nema ljepila. Kako ne živimo u neutronskim zvijezdama gdje nema elektrona, elektrone nezahvalno doživljavamo kao nešto što se podrazumijeva.
Najjače ljepilo je kovalentna veza, ona slavna „crtica“ i „mostić“ kojeg smo crtali u kemiji još od osnovne škole. Dva atoma se spoje elektronskim parom. Lijek i receptor doslovce kemijski reagiraju prilikom čega nastaje takva veza. Površno gledano, mislili bi da želimo da se lijek i receptor vežu samo najjačom vezom, ali to bi bilo pogrešno razmišljanje. U većini slučajeva ne želim da se tako čvrsto zalijepi. Hoću da se nakon nekog vremena oslobodi kao što se barka otisne od pristaništa, hoću u slučaju da lijek ne odgovara, da relativno brzo oslobodi receptor svog utjecaja. Ipak, katkad smo poželjeli da se lijek baš tako čvrsto veže. Fenoksibenzamin je lijek koji se čvrstim ljepilom, kovalentnom vezom, veže za svoj receptor i tako u potpunosti koči njegovu funkciju. Fenoksibenzamin se koristi kod povišenog tlaka, ali samo u jednoj situaciji, kod tumora nadbubrežne žlijezde koji stvara ogromne količine tvari adrenalina koja podiže krvni tlak. Adrenalin se veže za isti receptor kao i fenoksibenzamin. Da smo odabrali lijek koji se veže slabijim ljepilom, on ne bi bio dovoljno djelotvoran; adrenalin bi ga nadjačao. Ovako lijek svojim vezanjem ubije receptor. Zato lijek djeluje dugo i djelotvoran je.
Postoje druga ljepila koja omogućuju vezanje lijeka i receptora i ona su sva redom slabija od kovalentne veze, ali sasvim dovoljna da lijek da se lijek veže. Sva su temeljena na elektronima. Protrljate li jantar na krzno, jantar će „pokrasti“ elektrone od krzna. Jantar će biti negativnog naboja zbog višak elektrona, a krzno pozitivnog. Kad ih udaljite, dlake krzna će se odizati prema jantaru, plus prema minusu. Jantar se na grčkom kaže - elektron. Isto možete napraviti s balonom i svojom kosom. Ista sila naboja koja postoji između balona i vaše kose, postoji i između nekih lijekova i receptora. Plus i minus se povežu zajedno. Katkad vezanje lijekova bude kreativno pa atomi organiziraju grupni seks. Dva negativno nabijena atoma uguraju treći pozitivni između sebe, primjerice magnezij ili natrij, pa se svi zajedno povežu. Ta je sila električnih naboja vrlo snažna, no postoje brojne molekule lijekova koje nisu „jantaroidne“ ili „balonoidne“. Nemaju naboje kao balon i kosa. Pa, kako se onda vežu?
Postoji jedno svojstvo koje spaja fiziku, kemiju i filozofiju. Zove se sebičnost. Sebičnost nas zna ljutiti, pogotovo kada je vidimo u drugima, dok smo nešto slabiji u analizi vlastite. Na razini elektrona, altruizam i sebičnost su dvije realne sile. Atomi i molekule se povezuju zahvaljujući dijeljenju elektrona, tebi jedan, meni jedan pa oba atoma budu zadovoljna. To je razina utopije. U stvarnosti, neki su atomi sebični i više odvlače elektrone. Ukoliko imate partnericu/partnera koji vam stalno po noći krade dekicu, a vi se smrzavate, onda razumijete pojam atomske sebičnost. Neki odvlače dekicu elektrona stalno više prema sebi. Kisik je poznati sebični atom koji voli s drugih atoma odvući elektronsku dekicu. Zbog toga na površini receptora i lijekova postoje mjesta prekrivena debljom dekicom elektrona i tanjom. Oni imaju slabe minus ili plus naboje i takvi maleni naboji isto omogućuju vezanje lijeka i receptora. Kemičari su to secirali do detalja koje nema smisla nabrojati sada, već na samom kraju.
Postoji još jedna simpatična ljepljiva sila koju najbolje možemo naučiti od patke. Kad patka kad ispliva nakon urona, kapi vode samo pobjegnu preko perja. Perje i voda kao da se plaše jedan drugoga. Perje je hidrofobno, plaši se vode. Takve patke postoje na dijelovima molekula. Dijelovi molekula receptora i lijeka mogu biti „patkoidni“ (hidrofobni), a dijelovi mogu više voljeti vodu. Hidrofobni dijelovi se onda mogu zalijepiti zajedno. Sociologija je bolno podcijenjena znanost današnjice, isti strahovi od nečega često povezuju ljude u grupacije. Bezbrojne fejs grupe nastaju zbog povezanosti istim strahom kojeg često akteri uopće nisu svjesni, a zakonitosti su ucrtane u naše atome.
Tu ćemo stati na popularnoj razini, već sam zahvalan što ste imali strpljenja pročitati do kraja**. Svjesni ste da iza svake od ovih priča postoji složena matematika i kvantna fizika i kemija. Granice između fizike, kemije, medicine, sociologije, filozofije i astronomije su nacrtane ljudskom rukom, jer mozak ima svoj limit.
Sve zakonitosti vezanja receptora za lijek iste su zakonima naših vlastitih molekule i tu nema niti nijedne razlike. Zahvaljujući njima imamo dvije ruke i noge, skačemo, gibamo se, ne postoji ni najmanji segment života koji ne počiva na priči o ljepilu. Zakonitosti objašnjavaju ne samo „male“ molekule poput ibuprofena, već i biološke lijekove, cjepiva, čak i stanične terapije.
Ne znam što se dogodilo Duletu Sniferu. Htio sam mu reći da je težio shvatiti neko drugo ljepilo i da se nadam da će naći ljubav koju mu je u domu nedostajala. Ali, bio sam premlad i strašljiv, imao je crnu jaknu, bijelo lice i kosu crnu kao gavran.
Fotografija: Canstockpohotos / prometeus
*ljepilo i ljepljivo ovdje je isključivo u kontekstu edukacije
**Za vas koji ste stručniji podsjetnik: u povezivanju sudjeluju vodikove veze, mostovi soli i vode, van der Waalsove interakcije (Londonove disperzijske sile, dipol-dipol, inducirani dipol), kation-π, anion-π i π-π interakcije, hidrofobne interakcije.
Za naučiti više:
J Med Chem. 2010 Jul 22; 53(14): 5061–5084.
J Agric Food Chem. 2018 Apr 4; 66(13): 3315–3323.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560667/
KOJI TELESKOP DA KUPIM?
