„Austrijski car bijaše pozvao dvojicu ponajboljih kuhara da naprave naizgled jednostavan zadatak – napraviti najbolju govedsku juhu na svijetu. Opsjednut ne samo okusom, već i izgledom omiljene juhe djetinjstva, bijaše odredio i nagradu – koliko malih kružića masti na tanjuru punom juhe, toliko će dobiti dukata. Kuhari odabraše po njima najkvalitetnije meso, povrće i začine, svatko sa svojim malim tajnama. No, jednom se kuharu otvori procjep lakomosti u duši i doda u juhu žličicu masti da dobije više dukata. Donesu caru dva tanjura. Pobroji car kružiće masti i da prvom kuharu punu vrećicu dukata. U tanjuru drugog kuhara koji bijaše dodao mast, nalazio se samo jedan veliki masni krug. Car posegne u džep i da kuharu jedan dukat.“
Foto: Stribor, kuća u Karlovačkoj zvijezdi.
Ovu mi priču ispriča teta Vava dok me kao malo dijete učila kuhati savršenu govedsku juhu. Osim što sam naučio da za bistrinu juhe treba dodati luk prerezan na pola i na suhoj ploči prepečen do skoro crne boje, dobio sam i lekciju kako se lakomost uvijek vrati i kako prije ili poslije svaka prevara izbije na površinu.
Već desetljećima nukleinske kiseline, DNK i RNK, okružene su aurom svemoćnosti, centralnom dogmom oko koje se vrti cijeli život. Priznajem da ove dvije molekule čine kostur našeg bića, s proteinskim mišićima i kožom, ali sve bi te molekule bile loša govedska juha nedostojna austrijskog cara da se nekoć davno, davno život nije okružio kružićima, kapljicama masti zvanim membrane. Unutar te kapi nastao je mali izolirani univerzum, omogućivši svim tim DNK, RNK i proteinima da daju od sebe najbolje što mogu i to nekako funkcionira skoro 4 milijarde godina. To smo mi, kružići masti, osuđeni na vječni dualizam: sam život definiran je izoliranošću jedinke od okoliša, a osuđeni smo na vječnu komunikaciju s drugima i svijetom oko nas.
Naši vrlo, vrlo davni eukariotski preci došli su kao uljezi u drevni svijet kojim su vladale bakterije i arheje. I rat i suradnja su bili neizbježni. Životinje i biljke su morale naći način borbe da sačuvaju svoj integritet, a na strani bakterija bila je otpornost i fascinantna brzina nastanka novih generacija. Rođena je povijest imunološkog sustava i taj sustav će postati glamurozno složen. Krajem XIX. stoljeća imunologija je počela dobivati svoje prve obrise i razvijati se kao znanost. Otkrivene su specijalizirane stanice, makrofagi, koji „žderu“ bakterije. No, otkrivena su i protutijela koja su kao antitoksini relativno brzo iskorištena čak kao lijek protiv zmijskih otrova i otrova bakterija poput uzročnika difterije.
Hans Ernst Angass Buchner je osamdesetih godina XIX. stoljeća zamijetio da se u krvi nalazi nešto što ima sposobnost ubijanja bakterija, a nisu protutijela. Tu tvar nazvao je aleksin. No, Buchner nije eksperimentalno dalje razradio svoj pronalazak. Za to smo trebali samo malo sačekati. Jules Bordet (1870-1961), belgijski znanstvenik, 1894. godine pridružio se grupi slavnog Ilja Mečnikova na Pasteurovom institutu. Mečnikov je stvorio pojam staničnog aspekta imunosti, no Bordet je krenuo „njemačkom školom“ i započeo je rad na humoralnoj imunosti, protutijelima. Kao što smo postali fetišisti DNK i RNK, tako su u devedesetim godinama XIX. stoljeća protutijela postala glavna faca imunologije. Važnost Bordetovog rada je dokaz da protutijelima treba pomoć da bi bila djelotvorna bar u nekim aspektima imunološke obrane. Zagrijavajući serum iz krvi ljudi i životinja imunih protiv neke bakterije, otkrio je da postoje dvije komponente. Jedna je bila stabilna tijekom zagrijavanja i to su bila protutijela. Druga komponenta je gubila svoju aktivnost zagrijavanjem. Baš ta druga je bila presudna da protutijela ubiju bakteriju protiv koje je životinja bila imunizirana. Kada bi se, nakon zagrijavanja, dodao dio seruma koji nije bio zagrijan, čak i ako je to bio serum životinje koja NIJE bila imuna protiv te bakterije, ponovo bi došlo do ubijanja bakterijskih stanica. Točnije, došlo bi do njihove lize odnosno raspadale su se. Time je dokazao nespecifičnost aneksina – on je s protutijelima radio svoj posao neovisno o tome je li potjecao od krvi životinja koje nisu imale imunost. Protutijela su bila specifična samo protiv jedne bakterije ili virusa, a aleksin nije. Godine 1899. Paul Ehrlich dat će aleksinu naziv komplement – ono što komplementira, nadopunjuje aktivnost protutijela. Tim imenom poznat ćemo ga i danas. Otkriće komplementa prvo je našlo praktičnu primjenu u dijagnostici bolesti, pa su već 1906. godine August Paul von Wassermann i njegovi kolege stvorili test dijagnostike sifilisa pomoću komplementa. To je uvelike pomoglo kontroli ove teške bolesti. Test se zato zove Wassermanov test ili Bordet-Wassermanov test. Godine 1919. Jules Bordet dobio je Nobelovu nagradu za otkriće komplementa. Za vas koji volite mikrobiologiju, Bordetovo prezime može vam zvučati poznato s razlogom. Taj je produktivni znanstvenik otkrio uzročnika pertusisa, odnosno velikog (magarećeg) kašlja, nazvanog u njegovu čast Bordetella pertussis.
Nakon više desetljeća istraživanja, shvatili smo da komplement nije jedan faktor. To je cijela skupina proteina koji u kaskadi, poput slapa, aktiviraju jedni druge. Što radi komplement? On uništava jednu od temeljnih definicija života, a to je izoliranost sustava. Nekoliko povezanih proteina komplementa nazvanih C5, C6, C7, C8 i C9 buši rupe u membranama i stijenkama bakterija. Protok bez kontrole između okoliša i unutrašnjosti bakterija ubija. Jules Bordet otkrio je jedan aspekt komplementa, suradnju protutijela i komplementa. Paradoksalno, otkrio je mlađi dio funkcije komplementa. Komplement je nastao puno prije protutijela i služio je, kao i danas, za obranu od opasnih mikroorganizama. Evolucijski najstariji organizam u kojem je otkriven komplement su spužve koje u sebi imaju najstarijeg člana obitelji komplementa, C3. C3 je nekoć bio protein u stanicama, ali je potom počeo izlaziti van stanica i boriti se protiv mikroorganizama. Dan danas imamo uspomenu iz tog doba spužvi; postoji put aktivacije komplementa bez protutijela, čak njih dva, koji su evolucijski vrlo stari.
Komplement je potencijalno opasan. On se neprestano spontano aktivira u tijelu i razvili smo nekoliko proteina koji služe samo tome da komplement držimo pod kontrolom. U suprotnom, komplement bi mogao bušiti rupe u našim vlastitim stanicama. To se, nažalost, događa u nekim genetskim bolestima. Kod genetske bolesti paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH), dva proteina koja koče komplement ne mogu se vezati za staničnu membranu i ne štite od komplementa. Posebno su osjetljivi eritrociti, crvene krvne stanice te se one počinju raspadati. To izaziva niz posljedica, od nastanka ugrušaka krvi što može biti smrtonosno, pa do erektilne disfunkcije, odnosno impotencije. Dok sam bio student, PNH se liječio suportivno, odnosno nije postojao specifični lijek. Godine 2007. odobren je Eculizumab, protutijelo koje blokira jednu od komponenti komplementa nazvanu protein C5. Blokadom C5, komplement postaje manje aktivan, pa kad ga već tijelo ne može samo kontrolirati, onda to obavlja lijek. Posljednji registrirani lijek ove godine, Crovalimab, ima isti mehanizam djelovanja, ali s nešto poboljšanim svojstvima. U slučaju da to nije dovoljno, dodaje se lijek Danicopan koji blokira drugi faktor komplementa, faktor D.*
Gledajući male dukate koji plivaju po juhi sjetim se što je uopće život; masna kapljica koja se odvoji i postoji neko vrijeme. Imunološki sustav napao je samu definiciju života i uspio. Naučio nas je više, o našoj vječnoj dualnosti odijeljenosti i istovremene spojenosti s drugima i okolišem. Naučio nas je komplement napuklinama, koliko dozvoljavamo vanjskog svijeta u nas, gomile informacija koje nas obasipaju svaki dan preko raznih medija, koliko pretjerano puštamo druge ljude, neke i toliko da poput komplementa ostave napukline koje kasnije godinama nespretno skrivamo fasadama kompenzacija. Bakterije, naime, zbog toga umru. Mi smo fascinantno otporni. Dovoljno napuklina radi komplement svakog dana, na nama je da nađemo mjeru, nismo dužni neprestano živjeti u njima.
*Ovo nije reklama za lijekove. Svi se oni koriste isključivo kada za tim postoji potreba. Postoji nekoliko drugih bolesti i lijekova povezanih s komplementom što bi objavu učinilo prevelikom.
Dodatna literatura
J Med Biogr. 2009 Nov;17(4):217-24.
Nat Rev Immunol. 2024 Feb;24(2):118-141.
Haematologica. 2021 Dec 1; 106(12): 3188–3197.
Drugs. 2024 Jun;84(6):707-716.
KOJI TELESKOP DA KUPIM?
